1遗传性对称性色素异常症简介

遗传性对称性色素异常症（dyschromatosissymmetricahereditaria，DSH），又称Dohi对称性肢端色素沉着症，是一种少见的常染色体显性遗传性皮肤病，部分病例呈散发状态。该病多于婴幼儿或儿童早期发病，青春期前稳定，并维持终身［1］。有学者统计6岁前的发病率占72.8%左右，男女比例约为1.09∶1。本病在朝鲜、印度、欧洲及南美洲等国家和地区均有报道，但主要来自日本和中国等亚洲国家［2］，约56%~61.6%的DSH患者有家族史［1，2］。DSH的临床特征主要为分布于四肢末端对称性分布的色素沉着和色素减退斑，呈网状分布［3］。DSH的病变一般只累及皮肤，绝大多数患者无系统损害，也有报道个别患者可伴有银屑病、白癜风、特发性变应性肌张力障碍等［4］。

目前已经明确DSH的致病基因为ADAR1基因，但具体发病机制还有待于进一步阐明。

2发病机制

DSH是一种高外显率的常染色体显性遗传性色素性疾病。年，中国学者Zhang等通过对两个DSH家系患者进行全基因组扫描，将致病基因定位于1q11-1q21区域内［5］。随后日本学者Miyamura等［6］将致病基因进一步精细定位在1号染色体长臂21.3区带，并在该区域内确定ADAR1基因为DSH的致病基因。

ADAR1基因，又称DSRAD基因，全长约30kb，包括15个外显子，编码双链RNA特异性腺苷脱氨酶，相对分子量约为kD，从氨基酸到羟基端依次由两个Z-DNA结合结构域（Za或Zb）、3个双链RNA结合结构域（DRBM1、DRBM2、DRBM3）和1个脱氨酶催化结构域组成。通过选择性剪接，双链RNA特异性腺苷脱氨酶主要产生两种转录本，p同工型和p同工型，前者被IFN诱导后产生，主要位于细胞质内，而后者在组织中恒定表达，缺乏Za结构，集中在细胞核中。Za结构仅存在p同工型中，其结合活性将RNA的转录、剪切及编辑紧密连接起来。关于ADAR基因突变导致色素异常的机制，有学者认为在患者生长发育时，黑素母细胞从神经嵴迁移到皮肤的过程中，内外环境改变导致ADAR1基因活性显著降低，诱导黑素母细胞分化为高活性和低活性的黑素细胞，以至于肢端出现对称性的色素加深或减退［7，8］。此外，也有学者认为ADAR1活性可以对抗应激引起的黑素细胞凋亡，ADAR1基因突变致其活性降低引起黑素细胞凋亡，表现为手足背面色素减退斑，同时周边的黑素细胞虽数量减少，但部分区域出现代偿性代谢水平增高的现象，表现为色素沉着斑，从而临床上表现为皮肤色素沉着和色素减退并存。

截至目前，人类基因突变数据库中记录已报道余种ADAR1基因突变，其突变方式主要有无义突变、错义突变、移码突变等，且突变位点多位于脱氨酶催化域。除此之外，在双链RNA结合结构域已发现存在无义突变、移码突变和错义突变等，因此该区域在链RNA特异性腺苷脱氨酶的催化活动中也起着一定的作用。国内外学者曾进行过DSH临床表型与ADAR基因突变的相关性研究，发现虽然不同患者的皮损轻重表现不一，但携带ADAR1基因突变的患者均有皮肤损害，这提示DSH的基因外显率为%，但是目前研究并未发现基因型和表型之间的确切关系。此外，同一家系DSH家系中，同一突变可导致临床表型程度的差异，这说明可能还有其他内外因素对DSH表型有一定影响，比如紫外线照射、种族或宫内病毒感染等。

3临床表现

遗传性对称性色素异常症最主要的临床特征为对称分布于四肢末端及手足部位的色素增加和色素减退斑，相互交织呈网状分布，可累及前臂和小腿伸侧。部分皮疹泛发者可累及颈部、锁骨上部以及口腔黏膜，累及面部时表现为雀斑样色素沉着。DSH一般以皮肤损害多见，也有部分病例同时伴发其他疾病，如银屑病、特发性脑钙化和神经纤维瘤等。

4鉴别诊断

DSH需要与遗传性泛发性色素异常症（dyschromatosisuniversalishereditaria，DUH）进行鉴别。DUH是一种临床上少见的遗传性色素异常性疾病，本病由日本人首次报道，大部分为家系，少数为散发病例。其临床表现主要为全身范围广泛出现的色素沉着斑和色素减退斑，网状排列，边缘不规则，部分患者可能累及面部、掌跖、黏膜以及牙齿。患者一般无明显自觉症状，部分患者可伴发身材矮小、智力障碍、癫痫、造血系统异常、耳聋等。在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）收录三种类型DUH：分别为常染色体显性遗传的DUH1［OMIM］、DUH3［OMIM］以及常染色体隐性遗传的DUH2［OMIM］。通过连锁分析方法，上述三种类型的DUH分别定位在6q24.2-25.2、2q35和12q21-23区域。年，贺林团队首次将常染色体显性的DUH定位在6q24.2-25.2区域，后发现SASH1基因突变可导致该病［9］。年，邓云华研究小组将另外的一个常染色体显性遗传的DHU定位在2q33.3-q36.1区域，后在该家系和两个散发病例中发现ABCB6基因突变可导致DUH，该研究结果后来得到多个研究团队的证实［10］。DUH2的致病基因目前还没有被鉴定出。

5治疗方法

DSH目前并无有效的治疗手段，患者需要避免日晒、可口服维生素C，局部可外用氢醌霜等。出于美容学考虑，可使用激光治疗。

6遗传咨询

6.1基因诊断

由于DSH为一种高外显率的常染色体显性遗传性疾病，且目前致病基因明确。因此若患者的临床表型明确，无论是家系或散发病例均可利用一代测序技术（Sanger）对DSH的致病基因ADAR1基因的外显子及启动子区域进行测序分析，以发现突变位点，在排除单核苷酸多态性后，确定真正的突变位点，给患者提供基因诊断结果。如患者家属有要求，可进一步对家系其他成员（包括发病或未发病成员）进行基因诊断。

如临床表型典型，但是基因测序没有发现突变位点，也不能排除DSH的可能。可利用全基因组测序技术和靶向测序技术等方法对先证者进行遗传学分析。

6.2发病风险评估

DSH患者同胞及子代的发病风险评估按照常染色体显性遗传方式进行。

来源：今日遗传咨询